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Me parece que el problema por la manera de hacer las conexiones al servidor ya que comentas que lo haces por medio de vpn. Vpn funciona bien en cualquier aplicación si tienes un ancho de banda decente. Normalmente yo no utilizo este tipo de conexiones en líneas ADSL ya que dada la cantidad de información que pasa por cada tunel, se satura rápidamente el ancho de banda. Yo te sugiero que hagas la conexión directamente vía TCP/IP, es decir, que tu aplicación cliente se conecte al servidor directamente. Yo tengo una instalación por ejemplo, con 15 conexiones simultáneas en 3 ciudades distintas, tirando consultas a tablas de 300 mil registros para arriba y lo más que tarda alguna consulta es 1.5 segundos. Utilizo MySQL 5.1 (originalmente se diseñó sobre 4.1) y nunca he tenido que mover ninguna variable.
Otra cosa puede ser el tipo de consultas que lanzas, vendría bien un ejemplo de las que más utilizas para analizarla y poderte opinar más. Hay por cierto otra situación que pudiera pasar, si utilizas tablas InnoDB que son transaccionales y por algun error abres una transacción y olvidas hacer el commit o rollback llega el momento en el que el servidor simplemente cuelga todo por quedarse esperando a cerrar la transacción.
Como ves pueden ser muchas cosas, vendría bien mas info.
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